1951年春，新海连市人民政府决定由市工会联合会主持在新浦筹建工人医院，市总工会拨款9千万元，并抽调劳保部副部长赵学智和搬运工人诊疗所的姜慕尧负责修建房屋，筹备建院。
1951年10月6日，以益龄医院、搬运公司诊疗所、油脂公司医务室和华兴铁工厂医务室的人员、药品、设备、家具为基础正式开诊，以赵学智为指导员、刘一麟为副院长、姜慕尧为管理员的新海连市工人医院宣告建成!医院以工人为主要服务对象，隶属于新海连市工会联合会，并成立了以搬运公司等11个工厂企业单位组成的医院管理委员会。在经济上，包括工作人员工资是以院养院，自负盈亏。
1955年7月1日正式以新海连市市立医院新浦分院的名义开展工作。
1957年5月30日，经新海连市人民委员会第三次会议通过，批准将新海连市市立医院及其分院改建为新海连市海州人民医院和新海连市新浦人民医院，两个医院为平行关系，业务由市卫生科直接领导。刘一麟为院长、潘端治为副院长。
1961年9月，新海连市改名为连云港市，医院名称亦随之改为连云港市新浦人民医院，由市人委卫生局领导。在此之前，新海连市为徐州专区辖属，1962年6月升格为省辖市，医院亦即为省辖市级医院，由市卫生局领导。
1977年，原新浦区卫生院改名为新浦区人民医院，与新浦人民医院只一字之差，因而常发生混淆。1977年11月29日连云港市革命委员会以连革(1977)59号文批复，将四个市属医院名称改为第一、二、三、四人民医院，新浦人民医院亦即改为连云港市第二人民医院。
1979年8月，经中共连云港市委组织部批准，市第二人民医院确定为副处级单位。
1980年9月29日，连云港市人民政府根据市卫生局的报告，以连政发(1980)150号文批复，将市属医院恢复原名和重新命名，市第二人民医院被命名为连云港市人民医院。
1986年9月，连云港市人民政府连政发(86)204号文决定将“连云港市人民医院”更名为“连云港市第一人民医院”。
1993年l1月，经市卫生局、市红十字会上报，省红十字会审核批准，医院名称冠以“连云港市红十字第一医院”，在使用“连云港市第一人民医院”名称的同时，使用“红十字第一医院”名称。
1999年，经省教委检查评审，批准连云港市第一人民医院为“徐州医学院附属连云港医院”，从而确定了教学医院的地位，2000年1月正式挂牌。
2001年9月27日，市政府连政发(2001)137号文，明确连云港市第一人民医院为相当正处级事业单位。
2004年10月，市东方医院(二级综合性医院)并入我院。
2005年，设立病区25个，开放床位952张，设置临床、医技科室38个、医疗中心6个、市级研究所和实验室3个。全院在职职工1214人，其中卫生技术人员1079人，高级职称231人，中级职称361人。
2008年9月22日，医院被江苏省红十字会重新认定为首批冠名红十字（会）医疗机构，冠名名称为“连云港市第一红十字医院”。
2010年5月，灌南县新区人民医院成为我院分院。
2010年，设立病区27个，开放床位1146张。职工1580人，其中卫生技术人员1213人，高级职称396人，中级职称507人。设置临床、医技科室41个、医疗中心8个、市级研究所和实验室3个，其中省级临床重点专科1个（神经外科）、省级临床重点专科建设单位1个（神经内科）、市级重点学科16个、市级重点学科建设单位8个、市级中医重点专科1个（中医科）。
2011年12月28日，连云港市口腔医院（与市一院为隶属关系）开诊。2013年9月22日，连云港市儿童医院举行揭牌暨与复旦大学附属儿科医院合作协议签字仪式，并正式开诊。
