大坂直美先是在巴黎银行公开赛女单决赛中战胜达利亚·卡萨金娜，夺得职业生涯第一个冠军；随后在美国网球公开赛女单决赛中击败塞雷娜·威廉姆斯，首次捧起大满贯单打冠军； 2019年，大坂直美力克佩特拉·科维托娃，首次夺得澳大利亚网球公开赛女单冠军；2019年，夺得中国网球公开赛女单冠军；2020年，大坂直美击败维多利亚·阿扎伦卡，第二次捧起美国网球公开赛女单冠军奖杯。
2016年5月，在法国网球公开赛女单第三轮比赛中，大坂直美以6-4、2-6、3-6遭到西蒙娜·哈勒普逆转，止步第三轮。8月，在巴西网球杯女单比赛中，大坂直美以3-6、4-6不敌莫妮卡·普伊格，止步八强。9月，在美国网球公开赛女单第二轮中，大坂直美以6-5、7-63战胜段莹莹，晋级32强；但随后以5-7、64、63-7不敌麦迪逊·凯斯。同月，大坂直美先后击败土居美咲、多米尼卡·齐布尔科娃和伊莉娜·斯维托丽娜等选手，首次闯进泛太平洋公开赛女单决赛，成为自1995年以来首位在这项赛事中打进决赛的日本女运动员。决赛，大坂直美以5-7、3-6不敌卡洛琳·沃兹尼亚奇，获得亚军。
2017年8月，大坂直美在美国网球公开赛女单首轮中以6-3、6-1战胜安杰利克·科波尔，职业生涯第一次击败世界前十的球员；但在第三轮以3-6、6-2、5-7不敌卡娅·卡内皮。10月，在中国香港网球公开赛上，大坂直美以7-5、6-2淘汰维纳斯·威廉姆斯，晋级八强；随后在1/4决赛上，大坂直美以两个3-6不敌阿纳斯塔西娅·帕夫柳琴科娃。
2018年1月，在澳大利亚网球公开赛女单1/8决赛中，大坂直美以3-6、2-6不敌西蒙娜·哈勒普。3月，在美国印第安韦尔斯举行的巴黎银行公开赛女单比赛上，大坂直美先后战胜玛利亚·莎拉波娃、阿格涅兹卡·拉德万斯卡、卡洛琳娜·普利斯科娃和西蒙娜·哈勒普，晋级决赛；决赛，大坂直美直落两盘，以6-3、6-2完胜达利亚·卡萨金娜，并成为2005年之后的第一个非种子女单冠军。
6-7月，大坂直美先后闯进法国网球公开赛、温布尔登网球锦标赛女单第三轮。9月，在美国网球公开赛女单半决赛中，大坂直美直落两盘，以6-2，6-4完胜麦迪逊·凯斯，首次跻身大满贯决赛，并成为日本历史上首位打进大满贯女单决赛的运动员；决赛，大坂直美6-2、6-4横扫塞雷娜·威廉姆斯，职业生涯首次夺得大满贯，并成为日本历史上第一位大满贯单打冠军得主，亚洲夺得单打大满贯第二人。同月，在东京举行的泛太平洋公开赛女单决赛上，大坂直美苦战两盘，最终以两个4-6不敌捷克选手卡洛琳娜·普利斯科娃，获得亚军。10月，在中国网球公开赛女单半决赛上，大坂直美以两个4-6不敌安娜斯塔西娅·塞瓦斯托娃，止步四强。