道光二十年（1840年），英国侵略者全面入侵，鸦片战争爆发。这一年，已逾六十的陈化成正任江南水师提督。虽然年事已高，但他“益感愤激昂，誓以死报国”。在钦差大臣，两江总督裕谦等抗英派的支持下，陈化成积极备战，在察看了吴淞一带的江防地形后，他在这一带筑起了26座坚固的土堡炮台，并亲自督造精良的铁炮、火药。江南水师向来缺乏训练，而且没有和敌人实战的经验。陈化成便任命勇敢善战的福建亲兵为教练，他还经常亲临校场，对将士们督促激励，即使是在“风雪方盛，平地稷数尺”的寒冬腊月，年迈的陈化成也会驾着小舟和将士们一同操练。
道光二十一年（1841年）九月，浙江定海不幸再次沦陷，葛云飞等三位总兵在战役中英勇牺牲。不久，镇海地区失守，裕谦宁死不降，投水自杀，以此报国。陈化成感慨于国家的苦难和同僚的牺牲，在写给同乡、四川总督苏廷玉的信中说：“英夷到处猖出，已破虎门，势必窥吴淞。某海上攻战40余年，风涛素习，严兵戒备。如夷来，必能破之，以振军威。设时机不测，亦以死继之！”
英军于道光二十二年（1842年），六月侵犯吴淞口，陈化成和全体官兵一致表示要同侵略者决一死战，吴淞以东西炮台为犄角，对于两江总督牛鉴向英军求和的建议，陈化成坚决反对，他带参将周世荣坚守东炮台。六月十六日，开蒙蒙亮时，英舰蜂拥而来，对炮台进得犯烈攻击。在大炮不停的轰击下，整个炮台硝烟弥漫，烈焰腾腾，弹片横飞，形势十分危急。就在战争最激烈的时候，陈化成亲自上前开炮，打沉了一艘冲在最前面的敌舰。炮战持续了两个多小时，清军水师在陈化成的带领下共击沉、击伤敌舰四艘，打死、打伤侵略者无数。清军士气大振，愈战愈猛，英舰不得不仓皇逃遁。
这时，一直躲在宝山城内未敢露面的牛鉴收到了陈化成击退英舰的消息，便大摆总督仪仗，想要到西炮台捞取战功。没想到，在去往西炮台的途中，英军认出了他的旗号，对他进行了猛烈的炮击。牛鉴听到炮声，顿时吓得面如死灰，顾不得总督的身份，混在士兵中狼狈逃跑。崔吉瑞也临阵脱逃，致使东炮台陷落。东炮台陷落后，英军开始集中兵力围攻西炮台。陈化成腹背受敌，水师伤亡惨重。在这紧要关头，周世荣也逃跑了，部将请求陈化成迅速撤离炮台。陈化成爷望青天，豪迈地说：“奉命御贼，有进无退，我将以死报国。”接着，他拔出佩刀，带领士兵与爬上炮台的敌人进行殊死搏斗。在搏斗中，陈化成多处负伤，战袍被鲜血染得通红。在击退了一批敌人后，陈化成终因流血过多，倒在了炮台上。
吴淞保卫战一共坚持了七个昼夜，虽然这场战役没有获得成功，但是水师在陈列化成的指挥下击毁英舰八艘，击毙英军500余人。英军统帅占领上海后心有余悸地说：“清朝如果有两个陈化成我们就死无葬身之地了。”
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