梁山好汉武功高强，不管是打架斗殴，还是行军作战，都讲究真刀真枪，一般不会用毒药来算计对手。因此，《水浒传》里出现的毒药种类不多，而且使用者都是坏人。第一个在《水浒传》里使用毒药的人，是武大郎的妻子潘金莲。
武大郎撞破潘金莲与西门庆之间的不正当关系后，被西门庆飞起一脚踢中心窝，受了重伤，卧病在床。武大郎见潘金莲每日出去与西门庆鬼混，不来照顾自己，便威胁要将这件事告诉给武松。潘金莲、西门庆在王婆的唆使下，将毒药砒霜放在汤药里，毒死了武大郎。
砒霜是世界上知名度最高、也是历史上最古老的毒物之一。它是一种化合物，化学名称叫“三氧化二砷”。在常温下，砒霜无臭无味，为白色霜状粉末，形同霜状，因此被人们称为“砒霜”。砒霜属于剧毒物，毒性很强，经口食入的致死量为6克。不过，《水浒传》里描写的砒霜中毒症状，并不符合实际情况。
一方面，潘金莲给武大郎喂食含有砒霜的一盏汤药后，马上就有了中毒反应。武大“哎”了一声，说道：“大嫂，吃下这药去，肚里倒疼起来。苦呀！苦呀！倒当不得了！”其实，如果不是一次性大量摄入，砒霜的毒性发作需要几个小时，绝无可能像武大郎这样，当场就发作了。
另一方面，武大郎被潘金莲灌下砒霜后，“肠胃迸断”“七窍流血”，当场死去。事实上，砒霜急性中毒后，临床症状通常是恶心、呕吐、腹痛、四肢痛性痉挛、抽搐、呼吸麻痹而死亡。两者之间有较大差距。
第二个在《水浒传》里使用毒药的人，是童贯和杨戬。
童贯和杨戬见宋徽宗重礼厚赐宋江、卢俊义等梁山好汉，内心好不嫉妒，产生了谋害宋江、卢俊义等人的想法。首先，他们对卢俊义下手，派人将卢俊义召集进京。宋徽宗召见卢俊义后，赐给御膳。童贯和杨戬早已将水银放在御膳里，让卢俊义吃下。
接下来，“卢俊义是夜便回庐州来，觉道腰肾疼痛，动举不得，不能乘马，坐船回来。行至泗州淮河，天数将尽，自然生出事来。其夜因醉，要立在船头上消遣，不想水银坠下腰胯并骨髓里去，册立不牢，亦且酒后失脚，落于淮河深处而死。”
卢俊义成为《水浒传》里第二位中毒而亡的人。水银是一种银白色闪亮的重质液体，汞蒸气和汞的化合物多有剧毒，但微量的液体汞吞食一般不会造成严重的中毒反应，大多数并无症状，水银自粪便排出。
童贯和杨戬将水银放在御膳里，具有可操作性，但分量不会太多，否则吃进嘴里时有非常明显的沙子感觉，卢俊义一定会觉察出来。卢俊义吃了少量水银后，水银对消化道有腐蚀作用，对肾脏、毛细血管均有损害作用，但属于慢性中毒，不可能像《水浒传》描写的那样，当即就“腰肾疼痛，动举不得”。
童贯和杨戬害死了卢俊义后，又继续对宋江下手。他们借卢俊义死去为由，奏请宋徽宗赐御酒给宋江，对他进行安抚。没料到，他们在宋徽宗赐的御酒里放了慢药，毒杀了宋江。
这次的毒药，果然是慢性毒药。宋江喝了御酒后，虽然感到中毒，却并没有当场死去，而是派人把李逵连夜从润州召到楚州来，骗他也喝了含有慢药的御酒。第二天，李逵回到润州，安排了后事，毒发身亡。宋江也在这一段时间死去了。童贯和杨戬使用的慢药，是什么毒药呢，《水浒传》里没有明确说明，留下了一个悬念。
在《水浒传》里，还有一种不会致人死地的毒药，即蒙汗药。晁盖、吴用等人智取生辰纲时，将蒙汗药放在酒桶里，诱使杨志等人喝下，昏迷不醒，从而将生辰纲劫走。如果晁盖、吴用等人不使用蒙汗药，使用武力强行从杨志手里劫夺生辰纲，怕是要付出惨重的代价。
张青、孙二娘在孟州十字坡开了一家黑店，“只等客商过往，有那入眼的，便把些蒙汗药与他吃了便死。将大块好肉，切做黄牛肉卖；零碎小肉，做馅子包馒头。”鲁智深经过此地时，就中了孙二娘的道，被迷倒，幸好张青见鲁智深浑铁禅杖不俗，救了起来，避免了做成“黄牛肉”的命运。
后来，武松经过孙二娘的黑店时，从“馒头馅肉里的几根毛”识破了她的轨迹，反而将她制服。